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分子靶向药物治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞分子生物学上的差异 , 作用于肿瘤的一些特有的结构或与肿瘤细胞信号传递有关的受体、酶、蛋白、因子从而达到杀伤或抑止肿瘤细胞的生长。 Iressa 是第一个被批准上市用于治疗晚期非 NSCLC 的靶向药物。
Lynch 等对用 Iressa 有效的、无效的 , 和未用 Iressa 治疗的 NSCLC 进行了 EGFR 基因的检测 , 结果发现 9 例有效者中 8 例有 EGFR 基因酪氨酸激酶区域的突变 , 这些特定区域的突变主要表现为氨基酸的丢失或正常氨基酸被替代 ; 7 例无效者中无一例有此突变 ; 而在未接受 Iressa 治疗的 25 例患者中仅有 2 例有 EGFR 基因突变 , 占 8% 。 Paez 等报道了种族上的差异 , 在 58 例日本人的 NSCLC 标本中 15 例有 EGFR 基因的突变 , 占 26%; 而 61 例美国人仅有 1 例有此突变 , 占 1.6%, 并且在肺腺癌的细胞株中突变率高。 Huang 等报道了台湾人群 SCLC 的 EGFR 基因突变情况 , Iressa 治疗有效的 9 例中 7 例有 EGFR 基因突变 , 7 例无效者中仅 1 例有突变 ; 而在未治疗的 101 例 NSCLC 中 ( 69 例腺癌 , 24 例鳞癌 , 8 例其它类型 ) , 39 例有 EGFR 基因突变 , 除 1 例为腺鳞癌外均为腺癌 , 突变率为 38%, 而 EGFR 基因酪氨酸激酶区域的突变均表现在外显子 18 ～ 21 位点。 Mitsudomi 等报道的另一组日本的 59 例 NSCLC 中有突变者 33 例 ( 占 56%) , 在可评价疗效的 50 例中 , 有 EGFR 基因突变的 29 例中 24 例有效 , 而无突变的 21 例中仅有 2 例有效。 kim 等报道 , 8 例 Iressa 有效的 6 例有 EGFR 基因的突变 , 所有 EGFR 基因突变者均有效。 Tokumo 等进一步研究了日本人 NSCLC 的基因突变率及和肿瘤的类型 , 吸烟及性别的关系 ; 发现在 120 例 NSCLC 中共有 38 例 ( 32%) 有 EGFR 基因突变 , 其中腺癌、不吸烟者、女性的突变率明显较非腺癌、吸烟者、男性的高 ,P 值分别为 <0.0001, <0.0001 及 =0.0001; 男性的突变点在外显子 19, 女性则在外显子 21 更常见。 Hsieh 等报道了另一组台湾人群 NSCLC 的 EGFR 基因突变情况 , 除发现 48% 的 NSCLC 有突变外 , 有任何细支气管肺泡癌特征的 EGFR 突变率明显高于普通肺腺癌 , 其突变率分别为 66% 和 21% 。 Marchetti 等的研究同样证实了细支气管肺泡癌的高突变率。 Pao 等的研究显示 Iressa 有效的 10 例中 7 例有突变 , 8 例无效的则无 1 例有突变 ; 而在未治疗的不吸烟的 15 例腺癌 , 7 例有突变 , 而在 81 例未治疗的吸烟者中仅有 4 例有突变。随着上述的一些研究结果的相继发表目前比较明确的是 Iressa 在 NSCLC 的治疗中有人种、组织学特点、性别及是否吸烟的差别 ; 对东方人 , 腺癌或肺泡细胞癌 , 女性及不吸烟者效果好。至目前为止东方人 NSCLC 的有效率多在 25% ～ 35%, , 而西方人的有效率仅在 8% ～ 15%; 进一步的研究发现 NSCLC 的人群选择性和 EGFR- TK 区域的基因突变有关 ; 所有的有关疗效与 EGFR 基因突变的文献中均显示有效者多为基因突变者 , 在基因突变者中的疗效远高于未突变者 , 在 EGFR 基因突变者中的疗效报道可达到 80% ～ 100% 。西方人 NSCLC 的这种基因突变大概在 10% 以下 , 而 Paez, Tokumo, Huang 报道的东方人的这种基因突变分别为 26%, 32% 及 38%, 明显高于西方人群。各国学者进一步证实了腺癌 ( 包括细支气管肺泡癌 ) , 女性及不吸烟者的突变率更高。这种基因突变和部分 NSCLC 的疗效明显相关的关系说明这种基因的突变在这部分特定患者肿瘤的形成及发生、发展中可能起重要的作用 , 这也是它们与其它 NSCLC 的不同之处。 Gumerlock 等在美国第 41 届临床肿瘤年会上报道了来自 SWOG S0126 的最新结果显示与 EGFR 基因突变不同的是 KRAS 基因突变多在吸烟者 17 /19, 其中仅 1 例对 Iressa 有效 , 远低于 EGFR 基因突变者 ; 故认为其可能是预测 NSCLC 对 Iressa 耐药的一个因素。
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