预后生物标记物就是一种可以预示患者生存（与所接受的治疗无关）的生物分子；预测生物标记物是预示疗效的生物分子；目前最为有力标记物的证据有：表皮生长因子受体（EGFR）、核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5'核酸内切酶、原癌基因Kirsten-Rous肉瘤病毒（K-ras）、核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1）。

EGFR突变、基因拷贝数和EGFR表达水平
       EGFR是一种跨膜受体，EGF结合于胞外结构域即形成受体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。近80%~85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。最常见的EGFR突变为外显子19缺失（E19del）和外显子21 L858R突变，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）的敏感度相关。这些突变见于近10%~15%的白种人NSCLC患者及30%~40%的亚洲患者。EGFR突变E19del和L858R的预后作用尚不明确，预测作用已明确。携带这些突变基因的患者对厄洛替尼或吉非替尼的反应明显较佳。一项近期的回顾性研究显示，携带EGFR突变（E19del占53%，L858R占26%，其他突变占21%）的非鳞状细胞癌北美患者，其客观缓解率达55%，中位无进展生存期为9.2个月。在接受一线化疗联合或不联合厄洛替尼的患者中，接受厄洛替尼组EGFR突变预示缓解率更高（突变者53% vs 无突变者18%）。在仅接受化疗组，突变者的缓解率为21%，无突变者为27%。

 ECRR1表达水平
       ECRR1是核苷酸剪切修复复合体的5'核酸内切酶。ECRR1见于所有的肿瘤细胞，其表达水平差异很大。在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，ERCC1 mRNA水平是生存预后指标。肿瘤ERCC1 mRNA高表达的患者生存期显著长于低表达者。肿瘤ERCC1高表达的患者中位总生存期为55个月，而低表达者为42个月。多项转化型研究证明，ERCC1水平可用于预测含铂化疗治疗NSCLC的疗效；高水平者耐药，低水平者敏感。IALT试验中已行手术切除的大组NSCLC患者群中，采用标准免疫组化法测定的ERCC1蛋白表达可以预测含顺铂辅助治疗的获益情况，只有肿瘤ERCC1蛋白低表达者可从辅助化疗中获益（校正的死亡风险比，0.65；95% CI，0.50~0.86；P =0.002）。Bepler等一项III期随机临床研究的肿瘤标本中，其原位ERCC1蛋白表达水平与卡铂/吉西他滨或吉西他滨单药治疗后疾病缓解成显著负相关（P =0.003，r =0.39）；也就是说，ERCC1低表达者缓解率更高。

K-ras突变
       K-ras是一种GTP结合蛋白，参与G-蛋白偶连受体的信号传导。在其突变形式中，组成性激活能够转化永生化细胞，促进细胞增殖和存活。在北美人群中，大约25%的腺癌存在K-ras突变。K-ras基因突变率与吸烟有关。K-ras基因突变状态是生存的预后指标。携带K-ras基因突变的患者生存期短于K-ras野生型者。Slebos等发现突变者的无病生存期和总生存期明显短于无突变者。而JBR10试验中观察组的患者按ras突变状态分层进行分析时，并未观察到统计学意义上的生存差别（P =0.40）。K-ras突变状态还是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标；但是，它似乎与化疗疗效无关。TRIBUTE试验的患者中， K-ras突变患者的缓解率在化疗加厄洛替尼组为8%（2/25），单用化疗组为26%（7/30）。无K-ras突变患者的缓解率在化疗加厄洛替尼组为26%（27/104），单用化疗组为26%（27/103）。在该研究报道中，接受化疗加厄洛替尼方案的K-ras突变组患者的至进展时间和总生存期最短，这提示厄洛替尼加入到化疗方案治疗K-ras突变患者可能对化疗疗效有不利影响。JBR10试验发现携带ras突变的患者不能从顺铂/长春瑞滨辅助化疗中获益，而无ras突变者则显著获益于辅助化疗。然而，当将治疗组和ras突变状态都纳入考虑时，P 值未达到统计学意义（P =0.29）。

 RRM1表达水平
       RRM1 是编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关紧要的作用。RRM1 见于所有的肿瘤细胞，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。在完全切除的、未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，RRM1 mRNA水平是生存预后指标。肿瘤RRM1 mRNA高表达的患者生存期显著长于低表达者。在前瞻性收集到的接受过吉西他滨和卡铂治疗的患者的新鲜冰冻肿瘤标本中，RRM1 表达水平是肿瘤缓解的预测指标。RRM1低表达的肿瘤对治疗的反应显著优于表达水平高的肿瘤。此外，RRM1 mRNA水平还与接受过吉西他滨和顺铂治疗的晚期NSCLC患者的总生存相关。RRM1 低水平的患者中位总生存期为13.7个月，高水平者为3.6个月。最近，一项随机III期临床研究的肿瘤标本中，原位RRM1蛋白表达水平与吉西他滨单药或卡铂/吉西他滨治疗后疾病缓解成显著负相关（P =0.001，r =0.41）；也就是说，RRM1低表达者缓解率更高。

引自 2009 年 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）第 MS5-MS8页