肺癌是世界范围的致死性疾病，全球2002年估计的发病率男女分别为35.5/10万和12.1/10万，发达国家估计的5年生存率在10–15%。在东亚（中国，日本，韩国，蒙古），2002年男女标化发病率分别为（每100,000人）42.7和17.7，有超过400,000人死于该病。最新的中国数据表明，2005 年预计的患病人数约为50万，2005年较2000年男女发病的增长比例分别为26.9%和38.4%。     约75–80%的肺癌属于非小细胞肺癌(NSCLC)，大多数患者就诊时已处于进展期，不适合手术和放疗。细胞毒性药物是治疗的主流，一线治疗选择通常为含铂方案，治疗后的中位生存时间约为6个月。在一线治疗失败的患者中，多西紫杉醇的疗效优于长春瑞滨或异环磷酰胺，1年生存率分别为32%和19%；与最佳支持治疗相比，多西紫杉醇明显延长中位生存时间（7个月对照4.6个月）。然而，非小细胞肺癌二线化疗选择仍有限，与传统细胞毒药物机制不同，疗效及耐受性好的药物成为临床需求。靶向治疗的发明满足了这一临床需求。吉非替尼为该类药物的代表。     吉非替尼（易瑞沙，Iressa，ZD1839）是一种口服的分子靶向治疗药物，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸酶抑制剂(TKI)。在4个Ⅰ期临床研究中，吉非替尼的剂量范围为50～1,000mg/天，剂量限制性毒性为腹泻，在100例患者中，10例NSCLC有效，有效剂量范围在150～700mg/天，因不良反应需剂量调整的多在每天600mg以上，没有发现明显的骨髓毒性。在Ⅱ期的两个关键的多中心随机试验IDEAL1(Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer)和IDEAL2中均分别使用了250mg/天和500mg/天两个剂量级对铂类化疗失败后的晚期或转移性NSCLC进行单药治疗。结果发现两个试验的有效率分别为18.4%和11.8%，疾病控制率分别为54.4%和42.2%，症状改善者为40.3%和43.1%，中位生存期达7.6个月和6.5个月，研究还显示，500mg/天的疗效与250mg/天相似，但不良反应更多。两个试验均证实了其对NSCLC的疗效并显示吉非替尼的不良反应较轻，最常见的不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级的腹泻和皮疹，仅有1%～2%的患者出现间质性肺炎，基本无骨髓的毒性。其他的分析显示：日本患者的有效率为27.5%，西方人为10.4%；女性与男性的有效率分别为19%和3%；腺癌与非腺癌分别为13%和4%，对两个试验中的157例肿瘤组织样本的分析提示疗效与EGFR的表达无相关性。一项吉非替尼对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的结果发现两者的有效率分别为13.2%和13.7%；中位生存期分别为7.5个月和7.1个月，均无统计学差异,而吉非替尼的耐受性则优于多西他赛。吉非替尼的一项大型III期国际多中心安慰剂对照研究ISEL（RESSA Survival Evaluation in Lung Caner，该研究在28个国家210个中心进行，共入组1，692例患者，其中亚裔342例，华裔195例，占亚裔人群的57%）显示：总体生存的延长未达到统计学要求，但预设的亚组分析表明东方人和不吸烟者吉非替尼治疗组与安慰剂组相比，可以显著改善生存期(HR: 0.66; 95% CI:0.48~0.91; p=0.010)。吉非替尼治疗组和安慰剂组的中位生存期分别为9.5和5.5个月，两组的1年生存率分别为41%和23%。中国的注册临床研究入组159例患者，客观缓解率为27%，疾病控制率为54.1%，中位无进展生存时间为97天，中位生存时间为10个月，1年生存率为44%。依据以上数据，吉非替尼于2004年底得到中国药品和食品监督管理局的批准在中国上市。两个多中心Ⅲ期随机试验INTACT(Iressa Non - small - cell lung caner Trial Assessing Combination Treatment)1和INTACT2中,吉非替尼联合健择加顺铂或联合泰素加卡铂与单纯化疗在有效率、疾病进展时间、中位生存时间上均无统计学差异。故尚无证据显示吉非替尼联合化疗能增加单纯化疗对于NSCLC 的疗效。      报道的INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI直接对照标准二线化疗药物(多西他赛)的随机、开放、平行、国际多中心的Ⅲ期临床研究,旨在既往接受过含铂化疗方案晚期非小细胞肺癌患者比较易瑞沙与多西他赛治疗疗效。该研究共入组1466例患者,其中亚裔323例,中国有5家临床研究中心参与研究。      研究设计为入组年龄不小于18周岁,预期生存期不少于8周,既往化疗后出现疾病进展或复发及不可耐受,且被认为可继续接受多西他赛治疗的病例。所有患者均接受过至少1次含铂方案化疗,体力状态评分为0～2分。入组按1:1随机分为易瑞沙250 mg/d组和多西他赛75 mg/m2每3周方案组。研究主要终点为总生存期,包括了两方面协同分析,即在所有人群中期望易瑞沙的总生存期等于或优于(不劣于)多西他赛(设定为96%可信区间上限小于1.154),在EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群中期望易瑞沙的总生存期优于多西他赛。次要终点包括无病进展生存期(PFS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善率、疾病相关症状改善率以及药物安全性和耐受性资料。此外,研究还包括了探索性终点,即生物标记物的分析。     研究结论      INTEREST研究在总生存期上,达到了主要终点,证明了易瑞沙与多西他赛相似。易瑞沙客观缓解率与多西他赛相似。药物安全性和耐受性资料显示易瑞沙好于多西他赛,而患者生活质量改善率显著高于多西他赛。      INTEREST研究是第一项在非小细胞肺癌(NSCLC)二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球Ⅲ期临床研究,第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗多西他赛疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量较好的优势。      参考文献 1.ONCOLOGY PROGRESS,Jan 2007，Vol.5,No.1 2.中国肿瘤临床  2005年第32卷第23期 3.Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18. 4.INTEREST研究 廖美琳 中华医学论坛报网络版

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