乔治，斯科格里奥帝教授：
大家好，我是乔治，斯科格里奥帝，我目前担任意大利奥尔巴萨诺的都灵大学呼吸内科主任、教授，也是意大利都灵大学圣路易冈萨格医院的临床与生物科学科主任。
今天我和来自中国香港中文大学临床肿瘤科教授、威尔士亲王医院荣誉顾问——莫树锦(托尼.莫)教授共同主持这次会议。
欢迎大家参与本次Medscape 肿瘤搜索引擎主办的肺癌肿瘤进展论坛。我们刚刚从米兰参加完本年度ESMO会议的主席论坛回来。我们听到了一些有趣的数据，一些有关你们的IPASS研究的数据更新，记得2年前IPASS研究也是在ESMO会议上公布的。与此同时，我们也关注到另外一个有趣的报告，这是关于一个新药以及研究这个新药的一项名为LUX-1肺癌的试验。
托尼，你对这两篇报告有什么评论？
莫树锦教授：作为IPASS的研究者，让我们首先从IPASS开始。2008年，在ESMO主席论坛上，我们报告了此项试验的无进展生存期(PFS)与缓解率，并证实在EGFR突变患者中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼的疗效优于化疗，由此为临床实践带来了一场变革，并使吉非替尼在欧洲和亚洲获准用于肺癌的治疗[1]。此次，同样在ESMO主席论坛上，我们报告了总生存期的数据。简而言之，两组的总生存期无显著性差异[2]。总生存期大约为18个月，这与初步的数据相仿。然后，在突变阳性的亚组患者中，总生存期约为21个月——同样地，治疗组与化疗组间也没有差异。另外，在突变阴性的患者中，总生存期更短——两组均约为12个月，也没有显著性差异。
因此，我们不禁要问为什么？我认为答案非常明显：相当比例的患者具有EGFR突变，且相当比例——超过60%的患者——交叉入组[疾病进展后换至EGFR TKI组]。这意味着如果患者接受一线卡铂/紫杉醇治疗，且如果他们为突变阳性，则其中超过60%的患者接受了吉非替尼或其他TKI的二线治疗。以上情况弥补了其治疗获益。换言之，如果患者为突变阳性，无论他们是实际接受了TKI一线治疗还是在化疗后接受TKI二线治疗，他们都获得了潜在获益，但当你以这种方法比较数据时，你不能证明他们的生存获益。
乔治，斯科格里奥帝教授：你的研究是你一系列研究中的第一个，具有里程碑意义。现在，你能将你的研究结果置于另两项采用相同临床入组条件或另两项今年发表的研究的背景中来分析吗？
莫树锦教授：总共有4项研究。IPASS研究是一项在9个不同国家与地区入组了1200例患者的泛亚洲研究[1,2]。之后韩国一项名为First-SIGNAL的研究采用了与IPASS相同的研究设计，并且密集入组了不吸烟且既往未治疗过的肺腺癌患者。在总共450例的样本量中，他们实际报告的突变率接近50%。但是由于First-SIGNAL研究的主要终点为总生存期，因此，这项研究被认为是阴性的，然而PFS的亚组分析也证实了有意义的风险比约为0.5。
随后，还有2项称为生物标志物研究：一项来自北日本，NEJ002，选择突变患者随机分为紫杉醇/卡铂组或吉非替尼组，研究结果显示吉非替尼组的缓解率超过70%[4]，然而化疗组的缓解率约为30.7%。该研究结果公布于今年的新英格兰医学杂志。
最后一项研究是来自Mitsudomi医生的西日本研究，研究设计相似，但化疗药物为多西他赛与顺铂[5]，研究再次显示了吉非替尼组更高的缓解率与无进展生存期的获益。
所以，现在有四项生物标志物转化型研究，不是选择生物标志物就是根据临床特征密集入组患者，但都显示了相同的结果——更好的缓解率与无进展生存期。
乔治，斯科格里奥帝教授：你刚才提到的两项以基因分型为基础的研究比较了吉非替尼与化疗的疗效。在本次会议上，我们有幸听到了更多中国研究者们报告的其他研究。
莫树锦教授：是的。
乔治，斯科格里奥帝教授：有研究比较了厄洛替尼(而非吉非替尼)与化疗的疗效。
莫树锦教授：是的。
乔治，斯科格里奥帝教授：你能简单地进行点评吗？
莫树锦教授：当然，那是一项名为OPTIMAL的研究[6]。该研究由中国胸部肿瘤协作组(简称C-TONG)执行，来自中国23个中心参与。研究选择了外显子19或21突变的患者随机接受厄洛替尼150mg/d治疗或吉西他滨与卡铂化疗。他们实际报道厄洛替尼组的缓解率约为84%而化疗组约为37%。令人振奋的是厄洛替尼组的中位PFS时间为13.1个月，而化疗组仅4.6个月，报告的相对风险比为0.16，差异非常大。
另一方面，我的顾虑在于对照组，即化疗组，接受吉西他滨和卡铂治疗的EGFR突变患者的PFS比我预期的要短很多，因为就我所知，化疗对EGFR突变患者的疗效也不错，控制率相当好。也许我们应当换一种思路来评估该研究结果。我认为这是一项阳性研究，但是否真如其所表现出的阳性结果仍有待评估。
乔治，斯科格里奥帝教授：我们现在有1项厄洛替尼研究，2项吉非替尼研究，我们能说这两个药物之间存在差异吗？
莫树锦教授：我讨厌将研究与研究进行比较。在某种意义上，它们都是阳性研究，还有一项正在进行中的研究，一项欧洲的研究，我毫不怀疑这项研究也将会得到阳性的结果。但我不愿意仅基于不同的试验去比较[厄洛替尼与吉非替尼的疗效]。如果实在要比较，那就开展头对头的研究，但我进行过一些计算。如果需要做吉非替尼与厄洛替尼头对头的研究并且假定PFS存在3个月的差异，则需要大约670例突变阳性患者，而这将是一项非常困难的研究。
乔治，斯科格里奥帝教授：在这类教育活动中，我们需明确表态，对于EGFR突变阳性患者，EGFR-TKI是首选治疗。
莫树锦教授：作为一线治疗，如果患者是突变阳性，那么是的。
乔治，斯科格里奥帝教授：不仅因为出色的疗效数据，更重要的是这些疗效结果所带来的毒性反应更少。
莫树锦教授：我同意，而且至少在2项研究中已证实了更佳的生活质量。
乔治，斯科格里奥帝教授：现在，在讨论完这两个重要议题后，我们来讨论另外一些有趣的报告。很明显，吉非替尼与厄洛替尼为我们带来了出色的结果。
莫树锦教授：是的，下面我们来谈谈LUX-Lung 1研究。这项研究关注了一个不可逆的TKI，BIBW2992[7]，其被假设具有抑制T790M的作用。在这项研究中，他们试图证明，或确立其对于TKI一线治疗失败患者的治疗价值——换言之，针对的是既往接受过化疗且至少接受12周EGFR TKI，吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者。在此情况下，这些患者随机分为阿法替尼(BIBW2992)或安慰剂对照组。
在这项研究中，主要终点为总生存期。现在他们已报道了治疗组的缓解率约为7%，无进展生存期为3.3个月对比1.1个月——风险比有意义。然而，这只是次要终点。两组的主要终点总生存期无差异。现在，我也必需要问为什么，但我认为这与IPASS的情况想似，很多患者交叉入组[从化疗组到TKI组]。研究者选择了EGFR突变较多的人群，因为这些患者实际接受了12周TKI治疗并且从TKI治疗中获得持续的阳性治疗结果。因此，他们必须有相当一部分具有突变的患者。当你给予这些患者后续治疗——无论是化疗或进一步的TKI治疗——他们极有可能会获得进一步获益。
结果显示，尽管两组的总生存期无差异，但总生存期优于预期。他们所报道的超过9个月的总生存期实际上优于你所能预期的。
因此，这非常有趣。我认为这提示这个药物具有一定的疗效，但遗憾的是我们无法通过这项随机研究确立其所谓的可延长总生存期的治疗地位。
乔治，斯科格里奥帝教授：你能对这项研究中报道的患者自述结果与生活质量给予多点评论吗？
莫树锦教授：好的。他们事实上研究评估了一系列症状，包括咳嗽及与肿瘤相关的症状、疼痛及生活质量，事实上治疗组与安慰剂组间存在显著性差异。另一方面，也出现了一些超过或高于与标准TKI治疗相关的毒性反应，包括更严重的腹泻与一些粘膜炎，为此，生活质量应当与所谓的肿瘤相关症状进行权衡。但总体上生活质量得到了一些改善。
乔治，斯科格里奥帝教授：让我们回到开始的问题。很显然，在这些EGFR突变敏感患者中，绝大部分对EGFR-TKI治疗有效，但他们迟早会复发。
莫树锦教授：是的。
乔治，斯科格里奥帝教授：在开始你的回答时，你可以简单总结一下与产生耐药的明确机制。但在此次会议上，我们听到了控制——让我们称其为调节或干扰——被假定为EGFR-TKIs耐药机制之一的cMET通路的可能性。
莫树锦教授：是的。对于部分起初对EGFR-TKI治疗有效，后来产生耐药的患者，外显子20，T790M突变与cMET的过度表达是目前已知的2大机制。T790M突变约占所有耐药的50%，cMET过度表达约占所有耐药的20%，另外30%的耐药机制目前尚不明确。对于这二者，我们现在关注的是所谓的cMET抑制。理论上，如果我们能抑制cMET过度表达，我们就能克服这至少20% 的耐药。
有2项针对TKI耐药的研究。一项使用了一个名为ARQ197的药物，它是口服的抑制MEK的酪氨酸激酶 [8]。这是一项比较厄洛替尼联合ARQ197与厄洛替尼的联合研究。该研究实际报道了PFS的改善，但总生存期无显著性差异，尽管总生存期可能存在延长的趋势。
这项研究之前在ASCO报道过，并在本次ESMO会议上更新了研究数据。最为吸引我的是，哪类患者能获益？如果你仔细观察森林图的话，K-ras突变的患者看似获益最多，这很难解释。我唯一能想到的是因为K-ras突变患者几乎无法从厄洛替尼治疗中获益，这是联合组获得获益的原因。这是组有趣的数据，但并不是新的。
比较新的数据是MetMab，一种抗MEK的单克隆抗体[9]。在一项研究中——也是一项随机2期研究，比较厄洛替尼联合MetMab与厄洛替尼——没有总生存期或PFS的差异。起初见到该结果的时候，你会觉得枯燥，然而，研究者做了非常聪明的事——他们对生物标志物中的MEK表达进行了分析，并且他们对MEK的高表达与低表达进行了比较。
乔治，斯科格里奥帝教授：通过免疫组化。
莫树锦教授：通过免疫组化，采用标准类型的免疫组化，将“高表达”定义为超过50%为3+或以上。采用这一标记物，研究者证明与MEK低表达患者的生存曲线相比，MEK高表达患者的PFS显著获益，总生存期有延长的趋势。这一结果提示也许我们已经拥有一个能靶向于MEK高表达人群的单克隆抗体。我认为这非常有趣，当然我们期待应用这一生物标志物在前瞻性经选择的患者中开展第三次研究。
乔治，斯科格里奥帝教授：你真的认为基于这两个药物的2期研究的结果——单克隆抗体与小分子——小分子化合物值得开展3期研究？
莫树锦教授：坦率地说，提及MetMab仅是因为他们有一个生物标志物，尽管可能并不理想，也尚未经过验证，但至少有这么一个生物标志物。我更倾向于在3期研究中探寻是否存在一个可与ARQ197相比的生物标志物，我认为目前他们还未找到一个真正意义上的标记物。我个人更愿意有一个前瞻性的生物标志物，因为它能让研究变得更有意义，因为在回顾性分析中，你不一定能提供足够的样本量以验证你的生物标志物。
乔治，斯科格里奥帝教授：这是乔治，斯科格里奥帝与莫树锦代表Medscape搜索引擎肿瘤进展发自意大利米兰第35届欧洲临床肿瘤协会年会的报告，感谢参与。
