表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR, HER1, c－ErbB1）是由1186个氨基酸残基构成，分子量为170 kD的一种跨膜糖蛋白。EGFR分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分。胞外区包含L1/2两个富含亮氨酸序列和两个富含半胱氨酸序列CR1/2，是由621个氨基酸残基构成的与配体结合的氨基端区。跨膜区是23个氨基酸残基构成的α螺旋。胞内区由近膜区（juxtamembrane region， JM）、酪氨酸蛋白激酶区和C末端构成，含有542个氨基酸残基。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体亚族（ErbB 1-4），具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定的表达于许多上皮组织，以及间质和神经源性组织。不同器官发生的实体瘤也高表达EGFR，如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等。转化生长因子α（transforming growth factorα, TGFα）和表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）等生长因子是EGFR的内源性配体。这些配体与EGFR的结合导致EGFR二聚化，激活了受体胞内酪氨酸蛋白激酶的活性，使C末端特异的酪氨酸残基磷酸化（如Tyrl1068,1086,1148,1173等位点），为细胞内信号转导因子提供结合位点，由此启动Shc，Grb2，Ras/MAPK，PI3K及JAKs/STATs等多条信号转导途径。EGFR通过介导这些通路调节正常细胞的生长和分化，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡。EGFR在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的这些特点，使EGFR成为具有良好前景的肿瘤诊断和治疗的靶点。
目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类： EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。
Cetuximab（西安昔单克隆抗体）
Cetuximab（ERBITUX, IMCC225）是2004年2月FDA批准上市的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。Cetuximab由鼠抗EGFR抗体的Fv区与人IGg1重链和κ轻链恒定区构成，分子量约为152 kD。Cetuximab与放疗结合用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck， SCCHN），与伊立替康合用治疗EGFR阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌。
Cetuximab特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面EGFR结合，竞争性抑制EGF和TGFα等配体与EGFR的结合。虽然cetuximab在体内抗肿瘤效应的机制并不明确，但体外分析和动物体内试验表明，cetuximab与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。Cetuximab还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调；增强肿瘤细胞对伊立替康等化疗药物和放疗的敏感性，抗肿瘤效果比单独使用化疗或放疗有所增强。动物体内体外试验表明，cetuximab能够抑制EGFR阳性肿瘤细胞的生长。也有文献报道， 该抗体对EGFR阴性的直结肠癌患者有一定疗效。临床研究显示，EGFR阳性细胞的比例和密度与cetuximab的疗效之间不存在联系。
Cetuximab单一给药或与化疗、放疗联合使用的人体药代动力学都是非线性的，SCCHN和直结肠癌患者的cetuximab药代动力学非常相似的。临床研究显示，在剂量20-400 mg/m2范围内，药时曲线下面积（area under concentrationtime curve, AUC）增加的幅度大于剂量成比例增加的幅度，当剂量大于200 L/（h·m)2时清除率基本保持不变。Cetuximab 20 mg/m2，50 mg/m2和100 mg/m2剂量水平的非房室模型分布容积与剂量无关，近似等于血浆容积2-3 L/m2 。200 mg/m2和400 mg/m2的预计半衰期为7天，400 mg/m2时有药物蓄积的趋势。Cetuximab的清除与体表面积和体重成正比，在不同性别之间也有差异。单剂量cetuximab的消除半衰期由50 mg/m2的27.6小时增加到500 mg/m2的132小时。当剂量达到260 mg/m2时，清除可达到90%，这一结果支持了每周250 mg/m2的推荐剂量。
变态反应和皮肤毒性是cetuximab最常见的毒副作用，包括痤疮样红疹、皮肤干燥龟裂和一些皮肤炎症。由于cetuximab是人/鼠嵌合单克隆抗体，含有鼠源性蛋白，所以存在着一定免疫原性。在临床上发现，有人抗人鼠嵌合抗体的产生，因为产生抗cetuximab的抗体患者数量有限，并没有依据显示抗抗体的产生与cetuximab的安全性和抗肿瘤活性之间存在联系。
Panitumumab
Panitumumab（VEXTIBIX, ABXEGF）是一种由XenoMouse技术生产的完全人源IgG2抗EGFR单克隆抗体，无鼠源蛋白。Panitumumab于2006年9月被FDA批准上市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性直结肠癌。
与其他抗EGFR抗体一样，panitumumab的作用机制也是通过阻断EGF和TGFα与肿瘤细胞上EGFR的结合，诱导EGFR的内化，进而消除EGFR介导的细胞效应。在动物体内试验中，与其他抗EGFR抗体和治疗方法相比，只有给与panitumumab的动物在8个月后大部分都未出现肿瘤复发。有研究表明，无论是高表达或低表达EGFR的肿瘤，panitumumab都能够有抑制其生长。
在Eric等人的panitumumab的临床药研究中，当panitumumab剂量分别为1.0 mg/（kg·wk），1.5 mg/（kg·wk），2.0 mg/（kg·wk），2.5 mg/（kg·wk）时，平均血清Cmax为22 μg/ml，42.2 μg/ml，70.1 μg/ml和130 μg/ml，平均谷浓度Ctrough为0.473 μg/ml，9.69 μg/ml，27.4 μg/ml和48.4 μg/ml，呈非线性增加。血浆清除率（CL）随着剂量的增加减少，在2.5 mg/kg时panitumumab的CL为4.8 ml/（d·kg），与通过网状内皮系统消除的人IgG抗体的CL范围［1-4ml/（d·kg）］很接近。
皮疹通常是临床应用panitumumab最常见的不良反应，皮疹的发生率与panitumumab的剂量有关。患者中还出现轻微的虚弱、腹泻、恶心等症状，但与剂量无关。与人鼠嵌合单抗cetuximab和其他EGFR靶向小分子药物不同的是，即使在高剂量2.5 mg/（kg·wk），完全人源化的panitumumab没有出现过敏性不良反应和人抗人抗体。
Nimotuzomab
Nimotuzomab（泰欣生，hR3）通用名为重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体，2006年4月获SFDA批准的我国第一个人源化单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗EGFR阳性的Ⅲ/Ⅳ鼻咽癌。Nimotuzomab属于IgG1，分子量为150 kD，是通过基因工程技术将鼠单克隆抗体（ior egf/r3 ）的互补决定区移植到人抗体骨架构成的抗EGFR单克隆抗体。与其他抗EGFR抗体不同的是，nimotuzomab是由人胎盘纯化的高浓度EGFR免疫BALB/c小鼠表达的。
Nimotuzomab具有与EGFR结合的高亲和力（Kd=10-9mol/L），体内外实验证明nimotuzomab有抗细胞增殖和抗血管生成作用，并且能够促进细胞调亡，阻滞细胞周期停留在G1/S期。用99mTc标记的nimotuzomab研究其在人体内的分布时发现，nimotuzomab在肝脏、心、肾、膀胱和脾有蓄积，其中肝脏的蓄积最显著。除肾、膀胱和胃肠道外，各个器官对nimotuzomab的摄取量随着时间的延长而降低，这是因为肾、膀胱和胃肠道是nimotuzomab的排泄器官。肿瘤对nimotuzomab的清除小于其他正常组织对nimotuzomab的清除，而肿瘤对nimotuzomab的摄取量相对于其他器官较恒定，这说明nimotuzomab对肿瘤的靶向性强，在肿瘤部位能达到高浓度产生抑制肿瘤的效应。
一项nimotuzomab与化疗联合应用的Ⅰ/Ⅱ期临床研究评价了nimotuzomab的安全性和临床疗效。24位患者16.7%有完全反应，20.8%病情稳定。所有患者的生存时间的平均值和中位数分别为16.76和14.77个月。值得一提的是nimotuzomab对儿童和青少年神经胶质瘤也有一定疗效，而且没有严重的毒副作用。
Crombet 等进行的小样本临床研究中，静脉滴注50，100，200和400 mg 4个剂量组的消除半衰期t1/2β分别为62.91，82.60，302.95和304.51小时；总的清除率分别为1.08 ml/（h·kg），0.67 ml/（h·kg），0.34 ml/（h·kg）和0.76 ml/（h·kg）；中央室的表观分布容积分别为2.3 ml，2.8 ml，4.2 ml，7.1 ml。用二室模型计算参数显示nimotuzomab动力学行为为非线性。Nimotuzomab的AUC和t1/2β是随着剂量的增加而增加，在50 mg和200 mg剂量之间清除率随抗体浓度增加而减少。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究中nimotuzomab的一般副作用为轻中度发烧、低血压、振颤、肌肉酸痛和头痛。和临床其他抗EGFR抗体不同的是，应用nimotuzomab很少出现皮疹、皮炎等皮肤毒性。临床应用高剂量nimotuzomab时有个别患者发生抗独特型反应，产生抗nimotuzomab抗体，但并不加重nimotuzomab的毒性反应。
结语
Cetuximab, panitumumab和nimotuzomab这3种抗EGFR单克隆抗体具有靶向性强、毒副作用相对较小的特点。这些单克隆抗体与放化疗结合在临床上用于治疗EGFR阳性肿瘤已经取得了一定的疗效，为肿瘤患者带来了新的曙光。目前在我国抗EGFR单克隆抗体的临床应用还不够广泛，费用也相对较高。抗EGFR单克隆抗体未能单独用于肿瘤的治疗，还需要与放疗或化疗联合应用；而且在临床用于治疗肿瘤的类型也较少,这些在一定程度上限制了抗EGFR单克隆抗体在临床上的使用。
